Epilepsie aneb nejčastější chyby při terapii.

Záchvaty obecně

Záchvaty jsou nejčastějším neurologickým problémem v medicíně malých zvířat. Stanovení přesné diagnózy je prvním krokem v managementu záchvatů, ačkoliv také nejčastějším úskalím, ať už z finančního pohledu, neochoty spolupráce klienta, či jiných důvodů. Management je dvoustupňový – nejprve je třeba zvládnout akutní stav a následně provést potřebnou diagnostiku s adekvátní léčbou.

 

Definice a patofyziologie

Záchvaty jsou charakterizovány jako akutní vzestup aberantní elektrické aktivity mozku (nekontrolované depolarizace jednotlivých skupin neuronů), která vede k nekontrolovaným svalovým kontrakcím. Primárně dochází k nefyziologickému rozložení elektrolytů na buněčné membráně, hlavně k masivnímu průniku iontů vápníku do buňky. Zároveň je nedostatek inhibičního neurotransmiteru GABA a zvýšené vyplavování iritačních neurotransmiterů glutamátu a aspartátu. Z těchto jednotlivých neuronů – označují se jako fokus – pak dochází k multicelulární synchronizaci různých svazků nervových buněk a tím k rozšíření do jednotlivých částí mozku. Podle toho, která část mozku je tímto způsobem podrážděná, se projeví záchvat klinicky. Proto můžeme pozorovat jednoduché a komplexní a parciální nebo generalizované záchvaty.

Symptomatická epilepsie je charakteristická přetrvávajícími deficity nervového systému v období mezi záchvaty. Je třeba však obezřetnosti u pacientů, kteří po dlouhou dobu dokážou stav klinicky kompenzovat díky plasticitě a předimenzování CNS.

1. Dle klinického obrazu
   1. generalizované
   • generalizované tonicko-klonické záchvaty – tzv. grand-mal typ – s úplnou ztrátou vědomí, upadnutím na zem, zvýšeným napětím svaloviny krku a končetin a svalovými kontrakcemi všech svalů (tonická fáze) s následnými plovacími pohyby končetin (klonická křeč) a pohyby žvýkacími; pacient často sliní a dochází k pomočení a pokálení
   • tonické záchvaty
   • klonické záchvaty
   • atonické záchvaty (náhlá ztráta svalového tonu)
   • myoklonické záchvaty (rychlé kontrakce generalizované nebo postihující pouze jednotlivé svalové skupiny)
   • „absentní“ záchvaty – krátké epizody, kdy zvíře nereaguje, občas doprovázející škubání svalů obličeje a slabé cukání končetinou
2. parciální
   • motorické (kontrakce obličejových svalů, abnormální pohyby končetiny a otáčení hlavy do strany)
   • autonomní (např. hypersalivace, zvracení, dávení atd.)
   • parciální záchvaty s abnormálním chováním (např. chytání imaginární mouchy)

Jednotlivé typy záchvatů se však mohou různě kombinovat nebo plynule přecházet jeden v druhý.

2. Dle délky trvání
   • izolovaný záchvat – 1 záchvat v průběhu 24 hodin
   • klastr – 2 nebo více záchvatů, každý z nich trvající do 5 minut v průběhu 24 hodin, ale mezi jednotlivými záchvaty je vždy pauza, kdy pacient nabyde vědomí
   • status epilepticus – záchvaty na sebe plynule navazují

Idiopatická epilepsie (dále jen „IE“)

Idiopatická epilepsie je nejčastější příčina záchvatů u psů. Incidence idiopatické epilepsie je mezi 0,5 a 5 % psí populace. Důležitějším pohledem je však statistika, která říká, že přibližně 50 % psů se záchvaty trpí IE. Ještě důležitější je však obrácená interpretace tohoto faktu: polovina psů se záchvaty nemá idiopatickou epilepsii a my bychom měli najít příčinu záchvatů! Kočky mají častěji jinou příčinu záchvatů, ačkoliv i u nich se idiopatická epilepsie vyskytuje. U většiny psů s IE je pravděpodobná dědičná komponenta tohoto onemocnění.

Věk, ve kterém se u psů objeví první záchvat IE, bývá typicky mezi 1. a 3. rokem života, ale není až tak neobvyklé, že se záchvaty objeví dříve (juvenilní epilepsie) nebo v pozdějším věku. V době mezi záchvaty se na pacientovi nepozorují jakékoliv abnormality (jak pro majitele v domácím prostředí, tak pro lékaře během klinického a neurologického vyšetření).

Naopak symptomatická epilepsie by měla vždy být předpokládána tehdy, když se záchvaty objeví ve věku pod 1 nebo nad 5 let života a pokud v době mezi záchvaty zjistíme jakoukoliv abnormalitu, ať už v anamnéze, vyšetření, či laboratorních testech.

Idiopatická epilepsie je popsána u mnoha plemen jako dědičné onemocnění – např. bígl, belgický ovčák, bernský salašnický pes, border kolie, jezevčík, špringršpaněl, zlatý retrívr, labradorský retrívr, sibiřský husky, pudl, kokršpaněl, irský setr, vižla atd., ovšem výskyt onemocnění je možný u jakéhokoliv plemene a kříženců.

Generalizované tonicko-klonické záchvaty a parciální záchvaty se sekundární generalizací jsou nejčastější podobou záchvatu, ale i jiné typy generalizovaných či fokálních záchvatů se mohou vyskytnout. Většinou k nim dochází spontánně a jsou častější v noci nebo tehdy, když pacient odpočívá či spí. U části pacientů dochází ke vzniku záchvatu na základě vyvolávajícího podnětu (např. strach, vzrušení, ale třeba i sekačka na trávu).

Zpočátku může být frekvence záchvatů poměrně nízká, ale bez terapie nebo s nevhodnou terapií se četnost záchvatů může zvyšovat.

Idiopatická epilepsie je diagnóza vylučovací, tedy stanovená až po vyloučení jiných možných příčin. Pokud je zahájena včasná, vhodná terapie, lze často dosáhnout dobré kvality života.

 

 

Stadia záchvatu:

1. Prodromální fáze

V této fázi pacient může naznačovat blížící se záchvat (hodiny až dny) – projevuje se abnormálním chováním, jako je nervozita, vyhledávání přítomnosti majitele, štěkání atd., ne vždy je však toto stadium pozorované.

1. Aura

Krátká epizoda psychických nebo motorických výpadků bezprostředně před vlastním záchvatem, v podstatě je to počátek záchvatu (vyvolán abnormální elektrickou aktivitou v mozku).

2. Iktus

Samotný záchvat.

3. Postiktální fáze

Čas po záchvatu, kdy se pacient zotavuje – může se vyskytovat dezorientace, neklid, ataxie, agresivita. Postiktální abnormality většinou odezní po několika minutách, u některých přetrvávají až několik dní, zvlášť po dlouhých záchvatech.

 

 

Jaké jsou možnosti terapie a jak můžeme pacienta monitorovat?

Fenobarbital a bromid draselný představují vhodné léky pro primární terapii epilepsie u psů.Každý přípravek má své výhody a nevýhody a volbu musíme učinit na základě specifických faktorů u daného pacienta. Fenobarbital je nutno podávat dvakrát denně, zatímco bromid draselný je účinný při aplikaci jednou denně (i když jej pacienti lépe snáší, pokud dávku rozdělíme na dvě denní podávání). S bromidem draselným mohou nastat problémy, jestliže musíme často měnit výši dávky, protože má dlouhý biologický poločas. Pokaždé když měníme dávku, trvá to nejméně tři měsíce než docílíme rovnovážný stav v organismu. Bromid draselný také častěji vyvolává zvracení, ale fenobarbital je u některých pacientů hepatotoxický, zvláště pokud používáme vyšší dávky delší dobu.

FENOBARBITAL

 Jednou z  nejčastějších chyb u  fenobarbitalu je začít s  nesprávně nízkou dávkou a přestat ji hned podávat, jestliže není účinná. Dávka 3 mg/kg dvakrát denně je dostačující na dosažení terapeutické koncentrace v séru u většiny psů. Trvá pak 7 až 14 dní, než dosáhneme rovnovážného stavu, protože eliminační poločas fenobarbitalu dosahuje přibližně 40 až 90 hodin. To znamená, že v  průběhu této doby nemusí lék přinášet očekávaný efekt a mohou se projevit jakékoli nežádoucí účinky. Po první 14 dnech se ovšem nežádoucí účinky začínají zmírňovat.

  Mezi potenciální nežádoucí účinky patří:

• Sedace, polyurie, polydipsie a polyfágie,
• Ataxie a paréza, hyperexcitabilita a agresivita, neutropenie, lymfopenie a anemie (nekróza kostní dřeně je méně častá), nekrolytická dermatitida (jedná se o zřídkavý problém, který obvykle nepřestává ani s ukončením terapie), hepatotoxicita.
• Metabolická tolerance (indukce mikrozomálních enzymů v játrech). Když se objeví tato komplikace, znamená to, že se tělo naučilo během času lépe metabolizovat účinnou látku, což může vést k postupnému nebo i náhlému zvýšení frekvence záchvatů u psů, jež dostávají stále stejnou dávku fenobarbitalu. Pak je potřeba dávku zvýšit, abychom dosáhli stejnou úroveň kontroly záchvatů;
• Potřeba celoživotní léčby;
• Nutnost dávkovat lék po 12 hodinách;
• Nemožnost najednou zastavit terapii. Náhlé přerušení podávání fenobarbitalu může vyvolat status epilepticus. Je nutno kontrolovat sérové koncentrace fenobarbitalu 7 až 14 dní po zahájení terapie a při každé změně dávky.

 ČASTÉ CHYBY PŘI PODÁVÁNÍ FENOBARBITALU

• Nedostatečně vysoká dávka. Pro většinu psů platí, že vhodná a dostačující počáteční dávka je 3 mg/kg dvakrát denně;
• Nezvýšení dávky ve chvíli, kdy sérová koncentrace léku dosahuje pouze nižší hranici terapeutického rozmezí (například předpokládáme, že koncentrace 15 µg/ml je účinná, ale ve skutečnosti mnoho psů potřebuje vyšší koncentrace v séru);
• Nedodržování terapie ze strany majitele/nesprávný dávkovací interval;
• Nedostatečné monitorování sérové koncentrace;
• Náhlé vysazení léku, které způsobí vznik status epilepticus nebo závažnějších forem záchvatu;Podávání dávek navíc ve chvíli, kdy lze očekávat záchvat (není prokázáno, že tento přístup pomáhá);
• Psi, kteří dostávají fenobarbital dlouhodobě, čelí riziku jaterního selhání, zvláště pokud jejich koncentrace v séru dosahuje opakovaně hodnoty nad 35 µg/ml.

BROMID DRASELNÝ

Bromid draselný je vhodný jako lék pro primární terapii epileptických psů nebo ho lze využít jako sekundární přípravek u psů trpících epilepsií, kteří nereagují na fenobarbital. Koncentrace fenobarbitalu musí dosáhnout 25 µg/ml až 35 µg/ml, abychom mohli přidat bromid draselný. Hlavní problém spojený s použitím bromidu draselného se týká jehodlouhého eliminačního p oločasu (okolo 24 dní). Proto když měníme dávku a chceme docílit jinou sérovou koncentraci, musíme si uvědomit, že trvá tři až šest měsíců, než je dosažen rovnovážný stav. Bromid draselný je vhodnou volbou pro pacienty s onemocněním jater,
protože se vylučuje ledvinami. Je potřeba zmínit fakt, že náhlá změna koncentrace solí v krmivu může ovlivnit vylučování bromidu draselného. Například pokud zahájíme podávání diety s vysokým obsahem solí (např. některé preskripční močové diety), zvýší se vylučování bromidu draselného, může dojít ke snížení sérových koncentrací a objeví se záchvaty v důsledku nízké koncentrace léku v séru. Podobný účinek může mít nadměrné pití mořské vody. Je potřeba informovat majitele, že změna obsahu solí v krmivu psů dokáže ovlivnit hladiny bromidu draselného v séru a tím také možnost kontroly záchvatů.
Je nutno říci, že ačkoli většina psů snáší bromid draselný velmi dobře a jedná se o bezpečný lék, mezi jeho nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávají kombinaci fenobarbitalu a bromidu draselného, patří akutní pankreatitida. Jedná se o potencionálně fatální problém. Navíc existují některé nepotvrzené údaje, které uvádí, že bromid draselný může v určitých případech podpořit rozvoj megaezofagu. Bromid draselný lze podávat v dávce 15 mg/kg dvakrát denně v rámci kombinované terapie s fenobarbitalem. Další alternativou je podávání přípravku v podobě primární terapie, kdy dávka dosahuje 20 mg/kg dvakrát denně. Obvykle je podávání velmi bezpečné a měli bychom ho aplikovat s krmivem, aby nedošlo ke zvracení.

Mezi nežádoucí účinky patří:
• Zvracení;
• Ataxie a paréza (obojí se může vyskytnout v závažné podobě);
• Polyurie, polyfagie a polydipsie;
• Akutní pankreatitida;
• Zhoršení pruritu u atopických pacientů.

I když dosažení rovnovážného stavu při podávání trvá tři až šest měsíců, je vhodné změřit sérové koncentrace měsíc a tři měsíce po zahájení terapie, což nám poskytne informace, jestli pacient dostává přibližně správnou dávku. Terapeutické rozpětí je 1000 až 3000 µg/ml, ale z praktického pohledu lze zvyšovat dávku až do okamžiku, kdy jsou nežádoucí účinky nezvládnutelné nebo již nedochází ke zlepšení stavu pacienta. Na čase odběru vzorků nezáleží.

 

 

Kdy je nutno přidat druhé nebo třetí antiepileptikum?

U pacientů nereagujících na fenobarbital a/nebo bromid draselný sedoporučuje, pokud je to možné, vyhnout se polyterapii. Sérové koncentrace fenobarbitalu a/nebo bromidu draselného musí být na horní hranici doporučeného rozmezí předtím, než začneme podávat jiné léky. Jen tak se opravdu ujistíme, že pacienti na zmíněné přípravky nereagují. Třetí lék často nebývá příliš účinný a zásadním problémem je dodržení terapie ze strany majitele. Je nutno majitelům pečlivě vysvětlit, že třetí lék nemusí mít podstatný účinek. V humánní medicíně ovšem vznikají stále nové léky a některé z nich jsou vhodné i pro epileptické psy.

Které léky lze podávat v rámci terciárníterapie?

Levetiracetam v doporučené dávce 10 až 20 mg/kg třikrát denně je pravděpodobně nejúčinnější z léků používaných jako terciární terapie na epilepsii psů. Má minimální vedlejší účinky, mezi které patří sedace, obvykle však mírná a vzácně se vyskytující. Je potřeba ho podávat třikrát, u některých pacientů čtyřikrát denně. Vykazuje krátký biologický poločas (přibližně 3 – 6 hodin), a proto nedosahuje rovnovážný stav Může ovšem významně ovlivnit frekvenci záchvatů u případů farmakorezistentní epilepsie. Levetiracetam se vylučuje ledvinami. Hlavní nevýhodou použití léku je frekvence podání a vysoká cena.

Gabapentin je také doporučován v rámci terciární terapie psů. Vylučuje se hlavně ledvinami, ale částečně je metabolizován i v játrech. Může vyvolat sedaci a ataxii, obvykle ve velmi mírné formě. Doporučená zahajovací dávka je 10 mg/kg třikrát denně. Má velmi krátký biologický poločas. Blízce příbuzným lékem je pregabalin, který rovněž vykazuje nadějný účinek u pacientů s epilepsií.

Zonisamid patří do skupiny léků, jež můžeme využít jako terciární antiepileptikum. Biologický poločas většinou trvá okolo 15 hodin, ale zonisamid se metabolizuje v játrech, a proto musíme být opatrní při společném podávání s fenobarbitalem. Doporučená dávka je 10 mg/kgdvakrát denně. Přípravek může vyvolat sedaci a ataxii.

 

 

Závěr

Cílem terapie je dosažení kontroly záchvatů a zkvalitnění života zvířete. Úspěšnost terapie záleží na celkovém stavu zvířete, možnostech majitele a četnosti záchvatů. Pokud úvodní terapie nefunguje není třeba házet flintu do žita. Při pečlivém monitoringu a vytitrování dávek antiepileptik je drtivá většina pacientů stabilní s 1 – 2 záchvaty během roku.